L’histoire se déroule dans un monde où les démons naissent des peurs humaines. Les démons sont généralement dangereux et malveillants, leur pouvoir étant proportionnel à la peur qu’ils suscitent. Cependant, les humains peuvent conclure des contrats avec eux pour utiliser leur pouvoir, et il existe des individus spécialisés dans leur chasse et leur emploi, appelés Devil Hunters. Les démons sont originaires de l’Enfer et existent dans un cycle entre la Terre et l’Enfer : ils migrent vers la Terre lorsqu’ils sont tués en Enfer, et vice-versa. En Enfer habitent des démons extrêmement puissants appelés Primal Fears, qui n’ont jamais été tués. Le transit entre les plans semble être supervisé par le Hell Devil.
Un démon peut, dans certaines conditions, habiter le corps d’un humain mort, acquérant certains de ses souvenirs et de sa personnalité ; une telle créature s’appelle un Fiend. Les démons qui ont naturellement une forme humanoïde sont dits bienveillants envers les humains. Les événements de l’histoire se déroulent en 1997, dans une chronologie alternative où l’Union soviétique existe toujours, et de nombreux événements tels que l’Holocauste semblent ne pas s’être produits.
Denji est un jeune homme sans argent qui travaille comme Devil Hunter auprès d’un mafieux. Avec l’aide de Pochita, son chien-démon-tronçonneuse, il continue de rembourser les dettes de son père. Cependant, après s’être fait trahir, il fusionne avec Pochita et devient homme-tronçonneuse. En échange, son ami lui demande de réaliser son rêve de vivre une vie simple. Grâce à ce nouveau pouvoir, Denji est recruté par le gouvernement pour rejoindre une section spéciale pour traquer les démons, notamment le Démon-Flingue, l’une des plus puissantes créatures.
